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尽管产生白细胞介素-17（IL-17）的γδ T细胞（γδT17细胞）在自身免疫性炎症中的作用已得到充分证实，但触发γδT17细胞活化的关键因素仍尚不明确。
2026年7月3日，中国药科大学戴岳和Yufeng Xia共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Aryl hydrocarbon receptor deficiency triggers the activation of γδT17 cells to exacerbate autoimmune inflammation”的研究论文。该研究证明γδT17细胞活化后，芳香烃受体（AhR）的表达显著降低。AhR缺失和药物激活分别促进和抑制γδT17细胞的活化。机制上，AhR缺失增强了热休克蛋白家族A成员9（HSPA9）与F-box和WD-40结构域蛋白11（FBXW11）对Notch胞内结构域（NICD）的RBP-J相关分子（RAM）结构域的结合竞争，从而削弱了FBXW11依赖的NICD泛素化，增加了NICD在Rorc增强子上的占据，进而驱动γδT17细胞活化。
与此一致的是，在银屑病样皮炎小鼠和结肠炎小鼠模型中，AhR缺失增加了γδT17细胞的比例并加重了疾病严重程度，而通过分别使用腺相关病毒（AAV）介导的shHspa9或AAV-shNotch1进行预处理，几乎完全逆转了这些效应。综上所述，这些发现将AhR缺失确定为异常γδT17活化的关键驱动因素，揭示了通过HSPA9/FBXW11介导的NICD泛素化抑制而实现的γδT17活化机制，并为AhR激动剂作为自身免疫性炎症的治疗药物提供了强有力的机制基础解。
白细胞介素-17（IL-17）产生型γδ T（γδT17）细胞构成γδ T细胞的一个独特亚群，其主要分布于黏膜和上皮屏障组织（包括皮肤、肠道和肺脏），在宿主与外部环境因素的界面处充当第一道防线哨兵。在病原体、应激或死亡细胞释放的损伤相关信号或促炎细胞因子激活后，γδT17细胞迅速产生IL-17，从而加剧炎症反应。值得注意的是，在多种自身免疫性疾病中，包括银屑病、溃疡性结肠炎（UC）、多发性硬化（MS）和类风湿关节炎（RA），γδT17细胞的比例均有所升高。基因敲除γ/δ T细胞受体（TCRγ/δ）或药理学抑制γδT17细胞的激活，可减轻小鼠咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮炎、葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎以及胶原诱导关节炎的疾病严重程度。这些发现强调了γδT17细胞激活对自身免疫性炎症进展的关键促进作用。然而，在免疫炎症背景下驱动γδT17细胞激活的关键因素仍有待阐明。
芳香烃受体（AhR）作为一种配体依赖性转录因子和环境感受器，在上皮屏障组织（如皮肤、肠道和肺脏）的免疫细胞和基质细胞中高表达，其分布区域与γδT17细胞重叠。与健康对照组相比，银屑病患者皮肤组织、RA患者滑膜组织以及UC患者结肠组织中AhR的表达水平均降低。与临床观察结果一致，AhR缺乏会加重与γδT17细胞相关的多种实验性自身免疫性疾病，包括IMQ诱导的银屑病样皮炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎和DSS诱导的结肠炎。在细胞水平上，AhR缺乏可干扰免疫细胞的命运决定，包括损害树突状细胞的免疫抑制/耐受功能、抑制第3组固有淋巴样细胞的增殖以及抑制B细胞的分化。AhR是否以及如何调控γδT17细胞的激活，目前尚不完全清楚。
图1.AhR缺陷上调DNAJA1表达，增强HSPA9介导的与FBXW11结合NICD RAM结构域的竞争(摘自Science Advances ）
Notch信号转导是一种高度保守的细胞间信号系统，调控包括细胞命运决定、增殖、分化和细胞凋亡在内的关键生物学过程。Notch胞内结构域（NICD）是通过金属蛋白酶和γ-分泌酶对Notch受体进行顺序切割产生的胞内活性片段。泛素介导的NICD降解对于维持适当的Notch信号水平至关重要，因为持续性或过度的Notch激活会破坏细胞稳态，并导致包括癌症和自身免疫性疾病在内的多种疾病。已有研究表明，Notch信号可增强γδT17细胞中IL-7Rα的表达，从而促进其在外周组织中的扩增和功能维持。Notch信号下游效应因子hes family bHLH transcription factor 1（Hes1）的缺失，会导致胸腺γδT17细胞数量显著减少，并导致外周组织中产生IL-17的γδT细胞几乎完全缺失。鉴于Notch在γδT17细胞发育和功能中起关键作用，AhR缺乏有可能通过过度激活Notch信号来驱动γδT17细胞的激活。
在本研究中，作者发现AhR缺乏能够在体内和体外增强γδT17细胞的激活。机制上，AhR缺乏会上调dnaJ热休克蛋白家族（Hsp40）成员A1（DNAJA1）的表达，并增强热休克蛋白家族A成员9（HSPA9）介导的与F-box和WD-40结构域蛋白11（FBXW11）竞争结合NICD的RBP-j相关分子（RAM）结构域，从而阻断FBXW11介导的泛素化，并增加NICD向Rorc增强子的募集，以驱动γδT17细胞激活，最终加剧小鼠的银屑病样皮炎和结肠炎。这些结果将AhR缺乏确定为异常γδT17激活的关键驱动因素，并揭示了HSPA9/FBXW11介导的NICD泛素化抑制是γδT17细胞激活的一种机制。此外，这些发现表明AhR是γδT17细胞激活的一个关键内在刹车，并为在多种自身免疫性疾病中治疗性使用AhR激动剂提供了强有力的机制依据。
