Nature：表达OR7A10的CAR-NK细胞可抗击实体瘤

自从科学家首次发现人类免疫细胞可以被改造成为抗癌武器以来，他们一直试图设计出一种能有效对抗实体瘤的细胞，实体瘤占癌症病例的绝大多数。作为在癌症细胞疗法领域应对这一"圣杯挑战"的关键进展，由遗传学家Sidi Chen领导的耶鲁大学科学家团队揭示了如何"增强"免疫细胞以靶向和根除实体瘤。

几十年前，当研究人员开创性地使用治疗性细胞时，细胞疗法领域开始彻底改变癌症治疗。在这个过程中，从患者体内取出免疫细胞，对其进行改造以更好地对抗癌症，然后重新引入患者体内。

这种疗法主要有两种：CAR-NK细胞疗法，使用患者的自然杀伤（NK）细胞；以及CAR-T细胞疗法，使用患者的T细胞。在这两种情况下，科学家都对细胞进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），这是一种帮助免疫细胞识别癌细胞上蛋白质的合成受体。

但是，尽管CAR疗法在治疗血液癌症方面取得了成功，但它们对实体瘤基本无效。除其他障碍外，这些疗法难以有效浸润肿瘤，并且面临免疫耗竭的问题。

小鼠中的OR7A10突破

在这项发表在《自然》杂志上的新研究中，研究人员发现，向自然杀伤细胞（CAR-NK）中添加一个名为OR7A10的基因，显著提高了它们对抗实体瘤的能力。在多项针对乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的小鼠模型研究中，经过改造的细胞显示出比标准CAR-NK细胞强得多的肿瘤控制能力。在一个乳腺癌模型中，100%的治疗小鼠经历了完全的肿瘤消除。

"突然间，这些NK细胞开始对实体瘤起作用了。"耶鲁医学院遗传学和神经外科副教授Chen说。"我们真的相信这种疗法在患者身上具有巨大潜力。"

正在进行的研究现已扩展到靶向脑癌和甲状腺癌，Chen表示他希望在未来几年内开始人体试验。

历时五年多的研究

这项研究包括一个20人的研究团队，历时五年多。"这项工作涉及很多人的努力和创造力。"共同资深作者、耶鲁医学院神经外科副研究科学家Lei Peng说。"我们取得了非常好的结果，并拥有非常愉快、合作的实验室文化。"

在他们的工作中，研究团队首先必须系统地识别NK细胞中的哪些基因可以改善小鼠的肿瘤控制。在扫描的数万个基因中，OR7A10成为最强候选者。

然后，他们通过将OR7A10基因添加到人类NK细胞中，并针对几种类型的癌细胞测试这些工程化细胞，测量了肿瘤杀伤能力、细胞因子产生、耗竭标志物、代谢活性以及对免疫抑制条件的抵抗，从而验证了这一发现。

研究人员说，在整个实验中，OR7A10在多种实体瘤模型中持续增强了NK细胞功能并改善了肿瘤控制。

即用型治疗的前景

Chen说，这种潜在新疗法的一个主要好处是，CAR-NK细胞可以更安全，并且可以更容易、更廉价地从供体细胞制备成"即用型"治疗产品，使其可能更快、更容易部署。

"我们不会在未来的临床研究中改变制造过程。"他说。"这种类型的产品简单而纯粹，它有潜力使治疗民主化，让更多有需要的患者能够获得它。"