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阿尔茨海默病（AD）的治疗受血脑屏障（BBB）严重制约，BBB会阻碍多奈哌齐（DPZ）这类乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗药物的递送。尽管DPZ具备多方面治疗益处，但其临床疗效受限于BBB穿透能力差，临床需使用高剂量给药，进而引发明显副作用。
2026年7月6日，浙江中医药大学陈健尔、树兰国际医学院徐晓玲共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为EphB1-Mediated Transient Blood-Brain Barrier Opening Facilitates a Ferritin-Based Nanotherapeutic for Alzheimer's Disease的研究论文。本研究构建一种脑靶向纳米药物，采用载有DPZ的脱铁铁蛋白（AFn）纳米颗粒（AFn-DPZ）。
研究证实，该制剂可结合血脑屏障上的EphB1受体，实现血脑屏障短暂、可逆性开放，以此完成高效、靶向的药物递送。在AD小鼠模型中经静脉给药后，AFn-DPZ可在脑组织内富集并持续释放DPZ。
该靶向制剂能够抑制乙酰胆碱酯酶活性、降低淀粉样斑块负荷、缓解神经炎症、减轻氧化损伤、恢复线粒体功能，同时上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平。因此，相较于游离DPZ，AFn-DPZ干预可显著改善模型动物认知功能。
本研究证实，借助EphB1介导促进纳米药物穿透BBB是一种极具前景的策略，可为脑部高效递送纳米治疗药物，提供一种应对AD复杂病理损伤的有效手段。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的诱因，已成为全球性重大公共卫生难题。AD的典型病理特征包括细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）斑块、由过度磷酸化tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结、神经炎症、氧化应激以及胆碱能神经传递功能显著缺损。
乙酰胆碱（ACh）作为调控学习与记忆的核心神经递质，其含量缺失是诱发认知功能障碍的关键因素。因此，胆碱酯酶抑制剂仍是临床主流药物。其中多奈哌齐（DPZ）应用最为广泛，该药物可特异性结合乙酰胆碱酯酶（AChE），提升突触间隙ACh水平，对轻至重度AD患者均能改善认知功能。
但DPZ临床疗效有限，核心原因在于其血脑屏障（BBB）穿透效率低下。由于药物首过代谢强烈、生物利用度低，需大剂量全身给药才能在脑组织达到最低有效治疗浓度，进而引发恶心、胃肠道不适、肌肉痉挛等不良反应。因此，突破BBB限制是充分释放DPZ及其他神经保护药物治疗潜力的核心难点。
BBB是由血管内皮细胞、星形胶质细胞与周细胞共同构成的精密屏障结构，可阻挡绝大多数大分子与外源性有害物质侵入，维持中枢神经系统（CNS）内环境稳态。该屏障虽对神经组织保护至关重要，却严重阻碍治疗药物向脑组织递送。为解决这一难题，纳米粒给药系统成为极具前景的研发方向。
纳米载体可包裹药物、延长药物体内循环时长，并实现跨BBB靶向转运。多种纳米材料均已被用于脑部给药研究。但多数人工合成纳米材料生物相容性差、生物降解能力不足，还存在潜在毒性，难以推进临床转化。
与之相比，铁蛋白这类生物源性纳米载体具备独特优势。铁蛋白是广泛存在的储铁蛋白，其天然来源、稳定性强、生物相容性优异且便于表面修饰的特性，使其在生物医学领域极具应用价值。已有研究证实，铁蛋白可经受体介导的胞吞转运途径穿透BBB，因此受到CNS药物递送领域的广泛关注。
其中天然脱铁铁蛋白（AFn）纳米笼的研究热度最高，但其跨屏障分子机制尚存巨大争议。大量体内实验证明AFn可高效穿透BBB，提示存在其他介导受体。
图形摘要（图源自Advanced Science ）
为厘清该争议、推动AFn临床转化，本研究构建包裹多奈哌齐的脱铁铁蛋白纳米药物（AFn–DPZ），系统探究其与脑内皮细胞受体的相互作用。借助Octet生物层干涉技术，研究鉴定出EphB1为AFn特异性高亲和力结合靶点。已知EphB1可调控血管通透性与肌动蛋白动力学，该过程是维持内皮紧密连接完整结构的关键。
本研究发现，AFn结合EphB1后可诱导肌动蛋白发生可逆重构，短暂调控BBB通透性，在不破坏屏障长期完整性的前提下实现药物高效转运。在AD小鼠模型中，静脉注射AFn–DPZ后，脑组织内DPZ蓄积量远高于游离药物。
该靶向制剂可抑制AChE活性、降低淀粉样斑块负荷、缓解神经炎症、减轻氧化损伤、修复线粒体功能，并上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达。
最终，AFn–DPZ干预可显著改善模型小鼠认知功能，治疗效果优于传统游离药物制剂。本研究不仅阐明EphB1介导AFn跨BBB转运的分子机制，还证实该通路可作为可控途径提升脑部纳米药物递送效率。
